Во главе команды теперь Скотт Саммерс, известный как Циклоп. Новая роль даётся ему тяжело: не все соратники принимают его лидерство, а сам он чувствует себя скованным ответственностью, к которой не был готов. Положение усложняется тем, что его жена Джин Грей ждёт ребёнка. Она предлагает мужу оставить команду и растить сына или дочь вдали от постоянных схваток и угроз. Перед Скоттом встаёт выбор между семьёй и делом, которое профессор Ксавье доверил своим ученикам. Остальные члены команды тоже ищут своё место в изменившемся мире, где мутанты вроде бы получили официальное признание, но всё ещё остаются мишенью для недоверия и вражды.

Питеру приходится бросить работу над базой: ему нужно добраться до башни, где остались друзья, и спасти их. Решение пропустить поездку ради личного проекта оборачивается тем, что самые близкие ему люди остаются рядом с опасным противником, пока его самого нет поблизости. Разбираться с последствиями нападения Человеку-пауку приходится не в одиночку. На помощь ему приходит новая героиня Призрачный паук, и под этим именем действует Гвен. Её появление меняет расстановку сил. Питер теперь сражается рядом с напарницей, которая сама пришла на выручку. При этом Веном и Зелёный гоблин по-прежнему опасны, а похищенные устройства остаются частью их плана против Нью-Йорка.

Команду собрал профессор Чарльз Ксавье — телепат, мечтающий о мирном сосуществовании людей и мутантов. В его школе-особняке живут и тренируются Циклоп, лидер отряда, чьи глаза испускают разрушительный луч, вспыльчивый Росомаха со стальными когтями, Шторм, повелевающая стихиями, Шельма, отнимающая силы прикосновением, а также Гамбит, Зверь и Джин Грей. Джубили находит у них убежище и учится жить среди тех, кто похож на неё. Главный идейный противник Ксавье — Магнето, повелитель металла. Он считает, что мутантам нужно не добиваться терпимости, а взять власть в свои руки. Героям приходится сражаться и с ним, и с людьми, которые создают машины для охоты на мутантов, и при этом доказывать, что необычные способности не делают их врагами человечества.

Команда складывается из очень разных людей. Изобретатель Тони Старк в броне Железного человека привык полагаться на собственные технологии и не любит отчитываться перед властями. Бог грома Тор защищает Землю как свой второй дом. Халк, которого многие считают чудовищем, ищет место, где его сила будет полезна, а не пугающа. Учёный Хэнк Пим, умеющий уменьшаться, и Джанет ван Дайн, известная как Оса, приносят в отряд научный подход и неуёмную энергию. Позже к ним присоединяется Капитан Америка, солдат из прошлого, которому приходится привыкать к новому миру. Каждый выпуск сталкивает героев с новыми противниками. Разные характеры и взгляды то и дело приводят к спорам внутри команды.

Стив Роджерс старается поддерживать тех, кто потерял близких, а Наташа Романофф сохраняет связь между оставшимися героями. Тони Старк отдалился от команды и дорожит семьёй, которую ему удалось сохранить после катастрофы. Их надежды оживают с возвращением Скотта Лэнга. Он провёл в квантовом мире совсем немного времени, хотя на Земле миновали годы, и предлагает использовать это различие, чтобы добраться до Камней в прошлом. Для воплощения идеи нужны знания Старка и Бэннера и согласие товарищей снова действовать сообща. Каждый должен решить, готов ли он оставить нынешнюю жизнь ради попытки вернуть исчезнувших.

Стив Роджерс видит в новом договоре нарушение гражданских прав и отказ от всего, во что он верит. Он не готов передавать решения о спасении людей политикам, открыто выступает против нового порядка и собирает вокруг себя героев, разделяющих его взгляды. Тони Старк, известный как Железный человек, напротив, считает, что героям необходимы рамки и ответственность перед обществом, поэтому возглавляет сторонников соглашения. Чтобы усилить свою команду, Старк привлекает юного Питера Паркера, скрывающегося под маской Человека-паука. Пока Старк и Роджерс сражаются друг с другом, в тени действует таинственный Барон Земо, который строит свои планы и рассчитывает воспользоваться расколом величайших героев Земли.

Тони Старк давно ждал угрозы из космоса и теперь пытается перехватить инициативу, хотя союзников рядом почти нет. Питер Паркер замечает корабль пришельцев из окна школьного автобуса и вмешивается, несмотря на то что Старк велит ему держаться в стороне. Доктор Стрэндж поклялся любой ценой уберечь свой камень, и эта клятва расходится с желанием остальных спасать каждого. Тор, потерявший дом, объединяется со Стражами Галактики, среди которых Гамора — приёмная дочь Таноса, лучше других знающая, на что он способен. Вижн и Ванда пытаются скрыться, понимая, что камень во лбу андроида делает его мишенью. Каждый из героев ищет свой способ остановить Таноса, и от того, успеют ли они объединиться, зависит судьба не только Земли, но и всей вселенной.

Пришелец дарит Эдди огромную силу, скорость и способность быстро восстанавливаться, но вместе с ними в голове журналиста поселяется чужой голос. Веном жесток, не признаёт компромиссов и с удовольствием расправляется с противниками, а договориться с ним почти невозможно. Эдди пытается сохранить контроль над собственным телом и одновременно спастись от людей корпорации, которые хотят вернуть сбежавший образец. Их руководитель одержим идеей соединить человека с симбиотом и ищет подходящего носителя для существа, которое нужно ему самому. Эдди же поначалу хочет лишь выжить, восстановить доброе имя и объясниться с бывшей невестой. Постепенно ему приходится полагаться на новые способности, чтобы остановить опасные планы корпорации, и мириться с тем, что его вынужденный союзник совсем не похож на героя.

Питер хочет стать настоящим героем и защищать соседей, однако дорога к этой цели оказывается какой угодно, только не обычной. Днём ему приходится справляться со школьными заботами: заводить друзей, искать своё место среди сверстников и не отставать в учёбе. В остальное время он осваивает способности и учится пользоваться ими ответственно. Старшая школа приносит ему не только союзников, но и будущих врагов, и каждое новое знакомство заставляет героя решать, как совместить тайную жизнь Человека-паука с заботой о тёте Мэй и собственными планами на будущее.

Питер оказывается между двумя мирами. В «Горизонте» он ищет своё место среди одарённых сверстников, дружит с Гарри Озборном и общается с Гвен Стейси, которых наука увлекает так же, как и его. Тайна не даёт ему быть с ними до конца откровенным: приходится исчезать в неподходящий момент, придумывать объяснения и выкраивать время между уроками, опытами и погонями. Питером движет чувство ответственности, которое он принял после гибели дяди Бена: новые способности для него — обязанность защищать людей. В схватках с противниками он полагается не только на силу, но и на инженерную смекалку, превращая школьные знания в средство против более опытных и опасных врагов. Каждое новое столкновение проверяет, сумеет ли подросток удержать равновесие между учёбой, дружбой и ролью Человека-паука.